Weekly Briefing

Diltiazem und DOAK

Cave: erhöhtes Blutungsrisiko

Rivaroxaban und Apixaban sind heute die am häufigsten verschriebenen Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern. Bei der Komedikation sind allerdings einige Caveats zu beachten, unter anderem die Interaktion mit dem Zytochrom CYP3A4 [1]. Dies gilt auch für den Kalziumantagonisten Diltiazem: in einer retrospektiven Kohortenstudie (>200 000 Fälle!) wurde das Blutungsrisiko unter Antikoagulation mit Rivaroxaban oder Apixaban und neu begonnener Frequenzkontrolle verglichen [2]. Gegenüber einer betablockierenden Therapie mit Metoprolol erhöhte die Frequenzkontrolle mit Diltiazem das Risiko für eine Hospitalisation (Hazard Ratio [HR] 1,22) oder Tod (HR 1,19) im Zusammenhang mit einer relevanten Blutung signifikant – insbesondere bei Dosen >120 mg/d.
DOAK: direkte orale Antikoagulanzien

1 Swiss Med Forum. 2024, doi.org/10.4414/smf.2024.1372310831.
2 JAMA. 2024, doi.org/10.1001/jama.2024.3867.
Verfasst am 25.5.2024_HU

Rauchen

COPD, Emphysem, Bronchitis

Eindrückliche Zahlen zur Assoziation von Rauchen und der Mortalität infolge chronischer Atemwegserkrankungen liefert diese prospektive Studie aus den USA mit mehr als 500 000 Teilnehmenden (mittleres Alter 50 Jahre, 56% Frauen; 59% Nie-, 24% Ex-, 17% aktiv Rauchende). Aktive Rauchende weisen eine 16-fach höhere respiratorische Mortalität gegenüber Nierauchenden auf! Ein Rauchstopp im Alter von 15–34 Jahren reduziert das Risiko praktisch auf das Niveau von Nierauchenden (relative Risiko [RR] 1,01), ein Stopp im Alter von 55–64 Jahren halbiert es (RR 8,79). Bei aktiv Rauchenden ist in der westlichen Welt Rauchen verantwortlich für >90% aller Todesfälle wegen chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Emphysem, chronischer Bronchitis. Nie beginnen – früh aufhören!
Chest. 2024, doi.org/10.1016/j.chest.2024.04.022.
Verfasst am 28.5.24_HU

Vintage Corner

Nasenbeteiligung bei Zoster ophthalmicus

Untersucht wurden 83 Immunkompetente mit akutem Zoster ophthalmicus. Die charakteristischen Effloreszenzen manifestierten sich in 81 Fällen im Bereich des Nervus frontalis (Kopfhaut, Stirn, oberes Augenlid), in 52 Fällen waren die nasoziliaren Äste (infratrochlear, äussere Nasenwand, Nasenspitze: «Hutchinson-Zeichen») betroffen. 53 der Untersuchten hatten eine okuläre Entzündung, 52 einen nasoziliaren Ausschlag, 45 davon mit okulärer Beteiligung (PPV* 86,5%). Auch rund 150 Jahre nach seiner Erstbeschreibung ist das Hutchinson-Zeichen ein guter Prädiktor und ein Warnsignal für das Vorliegen von okulären Komplikationen bei Herpes zoster: Das relative Risiko für eine okuläre Inflammation liegt bei 3,35, für eine korneale Denervation bei 4.
* PPV: positive predictive value

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003, doi.org/10.1007/s00417-002-0609-1.
Verfasst am 25.5.24_HU
CME

Salz und Flüssigkeit bei Herzinsuffizienz

  • Restriktionen in der Salz- und Flüssigkeitszufuhr gehören zu den üblichen Empfehlungen im Rahmen der Beratung bei Herzinsuffizienz (HI): die einschlägigen Guidelines empfehlen den Verzicht auf eine übermässige Salzeinnahme (>5 g/d) und eine Flüssigkeitszufuhr von 1,5–2 l/d.
  • Diese Empfehlungen basieren auf Überlegungen zur Pathophysiologie des neurohumoralen Systems. Mehrheitlich handelt es sich um Expertenmeinungen, Evidenz aus randomisierten Studien mit adäquater statistischer Power fehlt.
  • Neue Daten stellen die Rolle von diätetischer Salz- und Flüssigkeitsrestriktion gar infrage. Ein Konsensus-Papier der Heart Failure Association der European Society of Cardiology fasst die wichtigsten Eckwerte zusammen:
  • Die Menge der Zufuhr wird wie folgt definiert: 1,5–4 g Natrium bzw. 1,5–2,5 L Flüssigkeit pro Tag gelten als «normal», >4 g bzw. >2,5 L als «liberal» und <1,5 g bzw. <1,5 L als «restriktiv». Dabei zu beachten: 1 g Natrium entspricht 2,54 g Salz.
  • Bei chronischer, kompensierter HI (d.h. unter ausgebauter HI-Therapie, keinen oder niedrigdosierten Schleifendiuretika und ohne Hinweise auf Stauung) werden eine normale bis liberale Natriumzufuhr (bis 5 g/d) und eine normale bis liberale Flüssigkeitszufuhr – zusätzlich gesteuert durch Durstgefühl und klimatische Bedingungen: mehr in heisser und feuchter Umgebung und vice versa – empfohlen.
  • Bei akuter HI (manifeste Stauung, während der Eintitrierung der HI-Therapie oder unter hochdosierten Schleifendiuretika) wird eine normale Salzeinnahme empfohlen. Evidenz für den Nutzen einer restriktiven Salzeinnahme fehlt. Die Natriumausscheidung im Urin sollte aber die Natriumeinnahme in jedem Fall übersteigen.
  • Auch eine normale Flüssigkeitszufuhr wird empfohlen, solange die Flüssigkeitsbilanz negativ ausfällt (Intake < Output). Ein restriktiver Ansatz sollte bei einer konkomitant bestehenden Hyponatriämie verfolgt werden.
Eur J Heart Fail. 2024, doi.org/10.1002/ejhf.3244.
Verfasst am 3.6.24_HU

Krebsfrüherkennung

Flüssigbiopsie

Es gibt wenig Zweifel, dass frühe Krebserkennung die Prognose verbessert. Screening mit Mammographie, Koloskopie oder Papanicolaou-Test haben bei Mamma-, Kolon- und Zervixkarzinom grundlegende Verbesserungen für Therapie und Überleben erwirkt. Enttäuschend waren diverse Biomarker im Blut (z.B. Prosta­ta-spezifisches Antigen), mit denen bisher ein Rückgang der Sterblichkeit des gesuchten Malignoms nicht nachweisbar war. Neue Technologien bei der Verarbeitung von Flüssigbiopsien scheinen diese Lücke zu schliessen. Der Nachweis freizirkulierender Tumor-DNS ermöglicht ein breitgefächertes Screening mit einer simplen Blutentnahme. Bedingung ist, dass Tumor-DNS schon in der Frühphase der Krebsentstehung ins Blut gelangt und die analytischen Methoden so weit ent­wickelt sind, dass kleinste DNS-Mengen als ­tumorspezifisch erkannt werden.
In einer Studie mit 6662 Teilnehmenden >50 Jahre wurde mittels DNS-Methylierungs-Analyse bei 92 ein Krebssignal fest­gestellt [1]. Die intensive Krebssuche ergab bei 35 ein bisher unbekanntes Karzinom, rund die Hälfte befand sich noch in einem Frühstadium. Bei 57/92 fand sich kein Malignom («falsch positiv»). 6321 Personen mit negativem Krebssignal konnten nachverfolgt werden. 6235 blieben tumorfrei («richtig negativ»), bei 86 fand sich innerhalb eines Jahres ein Malignom («falsch negativ»).
In einem Editorial [2] wird vor der Euphorie gewarnt, die diese Resultate auslösen. Falsch positive Ergebnisse ziehen viele diagnostische, teils invasive, Untersuchungen nach sich. Vor flächendeckenden Screenings müssen Kosteneffizienz und Folgen von Überdiagnose und -therapie evaluiert werden. Der Endpunkt «Sterblichkeit durch Krebs­leiden», der durch das Screening verbessert werden soll, benötigt meist mehrere Studienjahre. Das Workup positiver Screening-Resultate erfordert eine umgehende und professionelle Abklärung/Bestätigung, was viele Ressourcen gleichzeitig beansprucht, die vielleicht gar nicht verfügbar sind. Zudem ist Blut für den Frühnachweis nicht aller Malignome geeignet. Bei Blasen- oder Mammakarzinom scheinen Flüssigbiopsien aus Urin oder Milch vielversprechender.
Fazit: Flüssigbiopsien haben das Potential, verlorene Gesundheitsjahre und vorzeitige Sterblichkeit wegen eines Malignoms zu minimieren. Entscheidend ist der umsichtige, kontrollierte Einsatz mit Beachtung der «Nebenwirkungen».
1 Lancet. 2023, doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01700-2.
2 Nat. Med. 2024, doi.org/10.1038/s41591-024-03046-y.
Verfasst am 8.6.24_MK
Fortschritte
A) Endoscopie: carcinome de Barret à long segment. B) Histologie (coloration HE, ×400): adénocarcinome intramuqueux bien différencié, pT1a m3, ly(-), v(-) G2 (de [2]).
© 2021 The authors. MDPI, Basel, Switzerland, CC BY

Ösophaguskarzinom

In diesem Review-Artikel [1] werden die Fortschritte in Diagnostik und Therapie des Ösophaguskarzinoms (OK) zusammengefasst. Das OK ist das 7.-häufigste Malignom weltweit. Es werden zwei histologische Subtypen, das Adenokarzinom (AK) und das Plattenepithelkarzinom (PK), unterschieden. Unabhängig vom Subtyp ist die Prognose bisher äusserst schlecht, unter anderem weil das OK erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird.
Beim PK entstehen mit zunehmendem Alter spezifische Mutationen, die durch Alkohol- und Tabakkonsum zusätzlich katalysiert werden und schliesslich die Karzinogenese einleiten. Es kommt zuerst zu dysplastischen und schliesslich intraepithelialen neoplastischen Klonen, die mit einer starken entzündlichen Begleitreaktion einhergehen. Schliesslich wächst das neoplastische Epithel exophytisch zum PK heran, das meist im mittleren und oberen Ösophagus lokalisiert ist.
Das AK entsteht über ein metaplastisches Mosaik von Zylinder- und Plattenepithelzellen am Übergang zum Magen und kann als Barrett-Ösophagus (BO) endoskopisch leicht erkannt werden (Abbildung). Als wesentlichster Risikofaktor für ein BO gilt der gastroösophageale Reflux. Das BO-Epithel weist zahlreiche Punktmutationen auf, bleibt aber stabil ohne Dysplasien. Nur in 0,1–0,5% entsteht, ausgelöst durch kritische Triggermutationen, über eine Low-Grade- und High-Grade-Dysplasie ein AK.
Für die Überwachung des BO werden regelmässige Endoskopien mit Biopsien empfohlen. Für die Erkennung von PK-Dysplasien eignet sich die Lugol-Chromoendoskopie. Zukünftig könnten Analysen in der Ausatmungsluft oder in Epithelien, die durch minimal-invasiv positionierte Schwämme gewonnen wurden, die Diagnostik vereinfachen. Das Screening wird dabei mit der Messung der DNS-Methylierung sowie mit der Erkennung von typischen Mutationsmustern oder Oberflächenmarkern durchgeführt.
Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie sind weiterhin die Grundpfeiler der kurativen Behandlung. Viele Fragen zur optimalen Therapiekombination (adjuvant, neoadjuvant) werden vom Subtyp, PDL1- und HER2-Status* und weiteren Faktoren beeinflusst. Zudem sind erste Resultate mit biologischen Agenzien und Checkpoint-Inhibitoren ermutigend.
Zusammenfassend darf man feststellen, dass die Kenntnisse der molekularen Karzinogenese die diagnostischen Möglichkeiten und das therapeutische Armamentarium erweitert haben. Es ist zu hoffen, dass dadurch die Prognose dieser Krankheit sich verbessern wird.
* PDL1: programmed death ligand 1; HER2 human epidermal growth factor receptor 2.

1 BMJ. 2024, doi.org/10.1136/bmj-2023-074962.
2 Cancers (Basel). 2021, doi.org/10.3390/cancers13040752.
Verfasst am 7.6.24_MK
@ Caroline Murphy

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