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Orbitopathie
Fort- & Weiterbildung Allgemeine Innere Medizin Allergologie und klinische Immunologie Endokrinologie und Diabetologie Ophthalmologie Rheumatologie
Nicht immer endokrin
Peer-review

Orbitopathie

Was ist Ihre Diagnose?
Fort- & Weiterbildung Allgemeine Innere Medizin Allergologie und klinische Immunologie Endokrinologie und Diabetologie Ophthalmologie Rheumatologie
Pascale Hösli<sup>a,b</sup>, dipl. Ärztin
Pascale Höslia,b, dipl. Ärztin
Weitere Autoren
Dr. med. Marino Quarellac, Dr. med. Raphael Jekerd, Prof. Dr. med. Giatgen Spinasa, PD Dr. med. Thomas Neumanne, Prof. Dr. med. Michael Brändleb,c
Ausgabe
2024/08
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2024.1369782132
Swiss Med Forum. 2024;24:1369782132
Affiliations
a Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Spital Oberengadin, Samedan
b Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
c Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
d Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Kantonsspital Graubünden, Chur
e Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen

Publiziert am 26.08.2024

Fallbeschreibung

Eine 86-jährige Patientin berichtete von seit sechs Monaten persistierendem, beidseitigem Augenbrennen, vermehrter Lichtempfindlichkeit und verzerrtem Sehen beim Blick nach rechts. Ihr selbst sei eine grössenprogrediente, schmerzlose und knotige Schwellung am rechten Augenlid aufgefallen, ihrem Hausarzt ein Herausstehen beider Augen. Ophthalmologisch wurde ein Exophthalmus mit einer linksbetonten Proptosis (Hertel 18–118–21) bestätigt. Zudem wurden eine Schwellung und Verhärtung der Tränendrüsen, rechtsseitig ausgeprägter, jedoch beidseits vorhanden, als Dakryoadenitis beschrieben. Bei bekannter Struma wurde die Verdachtsdiagnose einer endokrin bedingten Orbitopathie gestellt.
Frage 1
Welcher der folgenden klinischen Befunde ist nicht typisch für eine endokrin bedingte Orbitopathie?
a) Optikuskompression
b) Begleitentzündung der Tränendrüsen (Dakryoadenitis)
c) Periorbitale Schwellung
d) Augenbewegungsstörung mit Doppelbildern
e) Trockenheits- und Fremdkörpergefühl der Augen
Zur Verdachtsdiagnose der endokrin bedingten Orbitopathie passte die Dakryoadenitis nicht. Zusätzlich bestand seit einem Jahr eine zervikale Lymphadenopathie unklarer Ätiologie (maximale Grösse 2,5 × 1,3 cm). In der histologischen Untersuchung eines Lymphknotens ein Jahr zuvor waren ein chronisches lymphofollikuläres Infiltrat und eine Atrophie ohne Nachweis von malignen Zellen beschrieben worden. Als weitere Diagnostik hinsichtlich der unklaren Dakryoadenitis und Lymphadenopathie wurde eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gesichtsschädels veranlasst, die eine Volumenzunahme der zervikalen Lymphknoten, Speichel- und Tränendrüsen (Glandulae lacrimales, parotideae, submandibulares et sublinguales) beidseits ergab. Zudem wurde eine Orbitopathie mit Vermehrung des intraorbitalen Fettgewebes, einer Volumenvermehrung der Musculi rectus lateralis et inferior und einem Ödem der Nervenscheide des Nervus opticus beschrieben (Abb. 1A).
Abbildung 1: Magnetresonanztomogramm des Gesichtsschädels, Koronarschnitte. A)   Bei Aufnahme: Volumenvermehrung der Glandulae lacrimales (1), parotideae, submandibulares et sublinguales sowie des intraorbitalen Fettgewebes, Volumenvermehrung der Musculi rectus lateralis (2) et inferior (3), Begleiterguss des Nervus opticus. B) Nach dreiwöchiger Therapie mit Glukokortikoiden: deutliche Volumenreduktion aller Speicheldrüsen sowie Augenmuskeln.
Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. med. T. Merl, Spital Oberengadin
Aufgrund der betroffenen Speicheldrüsen und des chronischen lymphofollikulären Infiltrats wurde ein Sjögren-Syndrom vermutet und die Diagnostik zunächst nicht ausgeweitet. Es wurde die Arbeitsdiagnose einer Co-Existenz eines Sjögren-Syndroms und einer endokrin bedingten Orbitopathie gestellt und die Patientin in die endokrinologische Sprechstunde zugewiesen.
Frage 2
Welche Diagnostik sollte als nächste durchgeführt werden, um die Verdachtsdiagnose einer endokrinen Orbitopathie zu erhärten?
a) Keine
b) Bestimmung von Schilddrüsenfunktionsparametern (Thyreotropin [TSH], freies Trijodthyronin [fT3], freies Thyroxin [fT4]) und TSH-Rezeptor-Antikörpern
c) Thyreoglobulin
d) Sonographie der Schilddrüse
e) Szintigraphie der Schilddrüse
Bei der endokrinologischen Untersuchung zeigten sich weder klinische noch laborchemische Hinweise auf eine Schilddrüsendysfunktion (TSH 0,7 mU/l, Norm: 0,3–4,3 mU/l; fT4 14,1 pmol/l, Norm: 9,0–19,0 pmol/l). TSH-Rezeptor-Autoantikörper konnten nicht nachgewiesen werden (1,8 IU/l, Norm: <2,9 IU/l), sonographisch fand sich eine vergrösserte Schilddrüse (rechts 11,4 ml, links 14,3 ml, Isthmus 5 cm im Durchmesser) mit inhomogenem, echoarmem Parenchym. In Zusammenschau der Befunde wurde eine endokrine Ursache der Orbitopathie als unwahrscheinlich erachtet.
Frage 3
Welche klinischen Befunde sind nicht typisch für ein Sjögren-Syndrom?
a) Augenbrennen/Mundtrockenheit (klinische Sicca-Symptomatik)
b) Diplopie
c) Lymphadenopathie
d) Knotige Verdickung der Glandula submandibularis
e) Aussagen b) und d)
Für ein Sjögren-Syndrom (SS) fanden sich weder klinische (Xerostomie, Xerophthalmie) noch laborchemische (SS-A-/SS-B-Antikörper) Hinweise (Tab. 1).
Auf eine weitere Diagnostik (Sicca-Testung, Speicheldrüsensonographie oder Lippenspeicheldrüsenbiopsien) wurde deshalb verzichtet und die Arbeitshypothese eines Sjögren-Syndroms verworfen. In Zusammenschau der Befunde lagen eine Orbitopathie unklarer Ätiologie sowie diffuse Veränderungen der Speichel- und Tränendrüsen vor.
Frage 4
Welche Differentialdiagnose kommt in Anbetracht der erfolgten Labordiagnostik (Tab. 1) am ehesten in Betracht?
a) Malignom-bedingte Orbitopathie
b) Idiopathische orbitale Entzündung
c) Sarkoidose
d) IgG4-assoziierte Erkrankung
e) Infektiöse Orbitopathie
Das Differentialblutbild zeigte keine Leukozytose. Laborchemisch lag das C-reaktive-Protein im Normbereich, es fand sich ein erhöhtes Gesamt-Immunglobulin-G (IgG; 16,5 g/l) mit einer deutlich erhöhten IgG4-Subklasse (922,3 mg/dl). Die Proteinelektrophorese und Immunfixation zeigten den Befund eines möglichen Paraproteins, entsprechend einer möglichen monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz. Der Befund wurde in Rücksprache mit den Hämatologen im Rahmen einer Low-Risk-Situation (entsprechend den CRAB-Kriterien: «hyperCalcaemia, Renal failure, Anemia, Bone lesions») unabhängig vom restlichen Krankheitsbild interpretiert und eine Verlaufskontrolle empfohlen. Die Komplementfaktoren waren normwertig. Die Urindiagnostik ergab keine pathologischen Befunde. Aufgrund der Konstellation aus erhöhtem IgG4 im Serum, der Lymphadenopathie und multiplen knotigen Veränderungen in den Speichel- und Tränendrüsen wurde der Verdacht auf eine IgG4-assoziierte Erkrankung («IgG4-related disease» [RD]) gestellt.
Frage 5
Welcher nächste diagnostische Schritt ist sinnvoll, um die Diagnose zu stellen?
a) Keine weitere Diagnostik – Serum-IgG4 ausreichend
b) Bestimmung der Plasmazellen
c) Wiederholung der Biopsie
d) Computertomographie von Thorax und Abdomen zur Malignomsuche
e) Therapieversuch mit Glukokortikoiden
Es wurden Biopsien mit der Frage nach histologischen Hinweisen auf eine IgG4-RD aus der Glandula parotis und der Schilddrüse entnommen. Die Stanzbiopsie der Glandula parotis zeigte ein lymphoplasmazelluläres entzündliches Infiltrat sowie fibrotische Bereiche (Abb. 2). Die immunhistochemische Färbung ergab >100 IgG4-positive Plasmazellen/Gesichtsfeld. Hinweise auf eine Phlebitis fanden sich keine. Die Biopsie der Schilddrüse zeigte ein chronisches lymphofollikuläres Infiltrat ohne histologische Veränderungen, die auf eine IgG4-assoziierte Erkrankung hätten hinweisen können. In Zusammenschau der Befunde und nach Ausschluss anderer Erkrankungen wurde die Diagnose einer IgG4-RD mit Beteiligung der Speichel- und Tränendrüsen sowie der Orbitae gestellt.
Abbildung 2: Histopathologische Schnitte nach Stanzbiopsie der Glandula parotis. A) Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 10-fache Vergrösserung: lymphoplasmozytäre Infiltrate lobulär, periduktal sowie im Stroma. B) Immunhistochemie CD38, 10-fache Vergrösserung: Infiltrate zu >90% aus CD38-positiven Plasmazellen bestehend, die Kappa- und Lambda-Leichtketten exprimieren. C) Immunhistochemie IgG4, 20-fache Vergrösserung: Jeweils >100 Zellen/Hauptgesichtsfeld sind CD38- und IgG4- positiv; kein Nachweis einer Phlebitis.
Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Frau Dr. med. U. Gruber-Mösenbacher, Pathologie, Kantonsspital Graubünden
Wegen einer raschen Progression des Exophthalmus, der Augenmotilitätseinschränkung und des Risikos einer Kompression des Nervus opticus wurde eine Therapie mit Prednisolon begonnen (0,9 mg/kg Körpergewicht). In der Folge trat innerhalb von drei Wochen eine Verbesserung der klinischen Symptomatik mit deutlicher Regression der Proptose (Hertel 18–118–19 im Vergleich zu 18–118–21 bei Aufnahme) und normaler Augenmotilität ein. Ebenso bildeten sich die knotigen Veränderungen der Speichel- und Tränendrüsen vollständig zurück. Im Magnetresonanztomogramm des Gesichtsschädels zeigte sich ebenfalls ein deutlicher Rückgang der Speicheldrüsen- und Augenmuskelschwellungen (Abb. 1B). Nach drei Wochen Therapie konnte die Prednisolon-Dosis schrittweise auf 10 mg/d reduziert werden.

Diskussion

Zusammengefasst zeigte die 86-jährige Patientin klinisch eine Orbitopathie mit Exophthalmus und Dakryoadenitis, eine Sialadenitis und eine zervikale Lymphadenopathie sowie eine Struma vom Grad Ib. Beim Vorliegen dieser Befundkonstellation sollte die Diagnose einer IgG4-RD in Betracht gezogen werden. Vergrösserungen der Glandula parotis oder lacrimalis wurden früher als Mikulicz-Erkrankung, eine Verdickung der Glandula submandibularis als Küttner-Tumor oder sklerosierende Sialadenitis bezeichnet [2, 3].
Wegen des Exophthalmus und der Struma wurde primär eine endokrine Orbitopathie mit Autoimmunthyreopathie vermutet. Klinisch und laborchemisch bestand jedoch eine Euthyreose, TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK) fanden sich nicht. Eine endokrine Orbitopathie ist zwar die häufigste Ursache einer Entzündung der Orbita (40–60% aller inflammatorischen Orbitopathien), jedoch haben nur 1–2% der Personen mit endokriner Orbitopathie keine Schilddrüsendysfunktion [4]. Bei euthyreoten Patienten und Patientinnen mit endokriner Orbitopathie sind in 75% TRAK nachweisbar. In selteneren Fällen (ca. 10%) kann sich die endokrine Orbitopathie wenige Jahre vor der Basedow-Hyperthyreose manifestieren [5]. Daher basiert die Diagnose einer endokrinen Orbitopathie ohne Schilddrüsendysfunktion immer auf dem Ausschluss anderer Erkrankungen [2, 6].
Die häufigste Differentialdiagnose einer endokrinen Orbitopathie ist eine idiopathische orbitale Entzündung (Myositiden, Pseudotumor orbitae), weitere Ursachen können Infektionen, orbitale Manifestationen von Systemerkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Sjögren-Syndrom, IgG4-RD, Kleingefässvaskulitis, Histiozytose, Orbitaspitzensyndrom etc.) oder Tumoren (Lymphome) sein [7]. Hinsichtlich des Symptoms der Diplopie muss auch an eine Myasthenia gravis oder an angeborene Muskelerkrankungen gedacht werden. Zur Differentialdiagnostik bedarf es der Aufarbeitung mittels Anamnese, Klinik, laborchemischer und bildgebender sowie histologischer diagnostischer Massnahmen. Anamnestische Angaben zu Schmerzhaftigkeit, der betroffenen Seite (ein- versus beidseitig), bekannten Vorerkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankungen) und familiär bedingten Erkrankungen sowie laborchemische Befunde (Entzündungswerte) können hilfreich sein [8].
Als bildgebendes Verfahren zur Abklärung einer unklaren Orbitopathie wird eine MRT empfohlen, wodurch anhand von Lokalisation, beteiligten orbitalen Strukturen und Signalveränderungen die möglichen zugrunde liegenden Erkrankungen differenziert werden können [9]. Es gibt Studien, die darauf hinweisen, dass bei einer endokrinen Orbitopathie die Musculi rectus inferior, medius et levator palpebrae am häufigsten betroffen sind, während beim Vorliegen einer IgG4-RD in der Regel der Musculus rectus lateralis und die okulären Adnexe befallen sind [10, 11]. Allerdings genügt das Muster des Augenmuskelbefalls nicht für eine eindeutige Differenzierung der Ätiologie der Orbitopathie. Im Falle einer IgG4-RD-bedingten Orbitopathie sind die Tränendrüsen (68,4%), das orbitale Bindegewebe (57,4%), die extraokulären Augenmuskeln (36,8%) und der Nervus opticus oder der Nervus trigeminus (10,5%) betroffen [12], wobei die Angaben je nach Studie variieren [10].
Die Diagnosestellung einer IgG4-RD ist anspruchsvoll, da sich die Erkrankung vielfältig präsentiert und definitive diagnostische Tests fehlen. Klinisch können mehrere Organe betroffen sein. Oft treten knotige Veränderungen der Organe mit subakutem Verlauf auf [7]. Erhöhte IgG4-Serumspiegel allein sind weder sensitiv noch spezifisch genug für die Diagnosestellung (Sensitivität 83–97%, Spezifität 60–85%) [6]. Histologisch finden sich bei einer IgG4-RD lymphoplasmozytäre Infiltrationen mit IgG4-positiven Plasmazellen (wobei die Anzahl/Gesichtsfeld in Abhängigkeit vom Organ variiert) sowie eine obliterative Phlebitis und storiforme Fibrose [6]. Die Diagnose einer IgG4-RD erfolgt nach Ausschluss weiterer Differentialdiagnosen durch die Kombination aus klinischen, laborchemischen, radiologischen und histologischen Befunden.
Die Ätiologie der IgG4-RD ist unklar. Das Ansprechen auf Immunsuppressiva und die Histopathologie lassen eine immunvermittelte Pathogenese vermuten, an der B- und T-Zellen, insbesondere Cluster-of-Differentiation-4-(CD4-)T-Zellen beteiligt sind. T-Lymphozyten führen über die Bildung von Zytokinen zur Aktivierung von Fibroblasten und Makrophagen mit konsekutiver Fibrosierung [3]. Durch die Aktivierung von B-Lymphozyten werden IgG4-positive Plasmazellen gebildet. Eine weitere Rolle wurde follikulären T-Helferzellen zugeschrieben, die bei Patienten und Patientinnen mit IgG4-RD nachgewiesen werden konnten. Der genaue Mechanismus ist noch nicht verstanden, es gibt auch keine Evidenz, dass die IgG4-positiven Autoantikörper eine pathogenetische Rolle spielen [7, 13].
Zur Induktion einer Remission werden aktuell noch Glukokortikoide empfohlen [2, 6, 8]. In den meisten Studien wird eine Initialdosierung von 0,6–1 mg/kg Körpergewicht pro Tag für 3–4 Wochen und eine nachfolgende Reduktion um 5–10 mg alle 1–2 Wochen empfohlen [2, 3, 8]. Bei Rezidiven oder Nichtansprechen auf Glukokortikoide wird eine Therapie mit Rituximab diskutiert [2, 8]. Bisher sind die notwendige Therapiedauer und der Zeitpunkt für das Ausschleichen der Therapie nicht bekannt, eine Mindestdauer von 2–4 Wochen wird empfohlen [2, 8].
Antworten
Frage 1: b. Frage 2: b. Frage 3: d. Frage 4: d. Frage 5: c.
Pascale Hösli, dipl. Ärztin Klinik für Allgemeine Innere Medizin / Hausarztmedizin und Notfallmedizin, Departement für Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Pascale Hösli
Klinik für Allgemeine Innere Medizin / Hausarztmedizin und Notfallmedizin
Departement für Innere Medizin
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
CH-9000 St. Gallen
Pascale.hoesli[at]kssg.ch
1 Chan EKL, Damoiseaux J, Carballo OG, Conrad K, de Melo Cruvinel W, Francescantonio PLC, et al. Report of the first international consensus on standardized nomenclature of antinuclear antibody HEp-2 cell patterns 2014–2015. Front Immunol [Internet]. 2015 [Abruf am 30.11.2023];6. Verfügbar unter: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2015.00412
2 Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2015;385(9976):1460–71.
3 Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012;366(6):539–51.
4 Tooley AA, Salomao DR, Bradley EA, Garrity JA. Distinguishing IgG4-related ophthalmic disease from graves orbitopathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2019;35(2):170–6.
5 Eckstein A, Esser J. Endokrine Orbitopathie. Internist (Berl). 2010;51(5):584,586–8,590–2.
6 Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Haematologica. 2019;104(3):444–55.
7 Marinò M, Ionni I, Lanzolla G, Sframeli A, Latrofa F, Rocchi R, Marcocci C. Orbital diseases mimicking graves’ orbitopathy: a long-standing challenge in differential diagnosis. J Endocrinol Invest. 2020;43(4):401–11.
8 Lanzillotta M, Mancuso G, Della-Torre E. Advances in the diagnosis and management of IgG4 related disease. BMJ. 2020;369:m1067.
9 Gonçalves AC, Gebrim EM, Monteiro ML. Imaging studies for diagnosing Graves’ orbitopathy and dysthyroid optic neuropathy. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(11):1327–34.
10 McNab AA, McKelvie P. IgG4-related ophthalmic disease. Part II: clinical aspects. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2015;31(3):167–78.
11 Martín-Nares E, Hernández-Molina G, Baenas DF, Paira S. IgG4-related disease: mimickers and diagnostic pitfalls. J Clin Rheumatol. 2022;28(2):e596–604.
12 Derzko-Dzulynsky L. IgG4-related disease in the eye and ocular adnexa. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(6):617–22.
13 Maritati F, Peyronel F, Vaglio A. IgG4-related disease: a clinical perspective. Rheumatology (Oxford). 2020;59(Suppl3):iii123–31.
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