Eine seltene Krankheit mit Komplikationen
Kleiner Kratzer – grosse Folgen
Peer-review

Eine seltene Krankheit mit Komplikationen

Der besondere Fall
Ausgabe
2024/1718
DOI:
https://doi.org/10.4414/smf.2024.1244785144
Swiss Med Forum. 2024;24(17-18):230-233

Affiliations
Klinik für Innere Medizin, Kantonsspital Baden, Baden: a Allgemeine Innere Medizin, b Nephrologie, c Infektiologie
d Klinik für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel

Publiziert am 24.04.2024

Hintergrund

Die infektiöse Endokarditis ist eine Erkrankung mit hoher Morbidität und einer 1-Jahres-Mortalität bis zu 30% trotz optimaler Therapie [1]. In 5–7% der Fälle kann auch nach sieben Tagen Inkubation kein Erreger in den Blutkulturen nachgewiesen werden, man spricht dann von einer Kultur-negativen Endokarditis [2].
Die häufigste Ursache für ein fehlendes Keimwachstum ist eine antibiotische Therapie vor Abnahme der Blutkulturen. Anspruchsvolle Erreger, wie beispielsweise die Bakterien der HACEK-Gruppe (Haemophilus spp., Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) oder Pilze, können durch moderne mikrobiologische Methoden nach fünftägiger Inkubation von Blutkulturen in den meisten Fällen isoliert werden. Bei Verdacht auf Infektion mit Cutibacterium acnes (Risikofaktor u.a. künstliche Herzklappe) muss eine längere Bebrütung veranlasst werden [3, 4]. «Echte» Ursachen einer Kultur-negativen Endokarditis stellen Bakterien dar, die nicht routinemässig kultiviert werden können (z.B. intrazelluläre Erreger) oder spezielle Kulturmedien benötigen (z.B. Legionellen, Pilze) (Tab. 1). Die drei häufigsten Erreger sind Coxiella burnetii, Bartonella spp. und Tropheryma whipplei [5].
Zu den häufigen Komplikationen der infektiösen Endokarditis zählt das akute Nierenversagen, man findet es in bis zu 50% der Patientinnen und Patienten. Die Ursachen reichen von prärenaler Niereninsuffizienz über Parenchyminfarkte, Mikroabszesse und interstitielle Nephritiden bis hin zu Glomerulonephritiden.
Wir schildern den Fall eines Patienten mit akutem Nierenversagen aufgrund einer c(anti-PR3)-ANCA-positiven Glomerulonephritis bei Kunstklappenendokarditis mit Bartonella henselae.

Fallbericht

Anamnese

Ein über 60-jähriger Patient mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ 1 und Status nach biologischem Aortenklappenersatz wurde vom Hausarzt aufgrund progredienter Beinödeme ins Spital zugewiesen.
Der Patient berichtete über eine Gewichtszunahme in den letzten drei Monaten und vermehrte Müdigkeit. Fieber, Dyspnoe oder pektanginöse Beschwerden wurden verneint. Beruflich bestehe eine Tierexposition, unter anderem zu Katzen.

Status

Bei Eintritt war der Patient in leicht reduziertem Allgemeinzustand, subfebril bei 37,4 °C. In der klinischen Untersuchung fiel ein 3/6-Systolikum mit Punctum maximum im zweiten Intercostalraum rechts mit Ausstrahlung in die Arteriae carotis beidseits auf. Es zeigten sich gestaute Halsvenen und ausgeprägte Beinödeme bei unauffälliger pulmonaler Auskultation. Klinisch fanden sich weder ein Infektfokus noch fokal-neurologische Defizite.

Befunde

Laboranalytisch fielen eine Inflammation (C-reaktives Protein 59 mg/l; Norm <5 mg/l) und ein akutes Nierenversagen mit einem Kreatinin von 307 µmol/l (Kreatinin-Baseline 89 µmol/l drei Monate zuvor) mit einer Proteinurie von 3,7 g/Tag und einer glomerulären Mikrohämaturie (>50 Erythrozyten/Gesichtsfeld) auf. Eine postrenale Abflussstörung wurde sonographisch ausgeschlossen. Als Ursache der akuten Niereninsuffizienz mit nephritischem Urinsediment wurde bei begleitendem Entzündungszustand und Systolikum bei voroperierter Herzklappe eine Infekt-assoziierte Glomerulonephritis, differentialdiagnostisch eine Endokarditis vermutet.
Die weitere Abklärung ergab erhöhte Rheumafaktoren mit 73 U/ml (Norm <14 U/ml), grenzwertige Titer der Anti-Neutrophilen cytoplasmatischen Antikörper (ANCA) von 1:80, negative Myeloperoxidase-(MPO-)Antikörper, positive c-(anti-MPO)-ANCA (im Verlauf bis maximal 19 U/ml; Norm <7 U/ml) und tiefe Komplementfaktoren C3 und C4. Die übrigen Autoantikörper und Serologien auf virale Hepatitiden und HIV waren negativ. Trotz anhaltendem Entzündungszustand und intermittierendem Fieber blieben wiederholte Blutkulturen ohne Wachstum. Die Nierenbiopsie zeigte eine Immunkomplex-Glomerulonephritis in Kombination mit einer fokal und segmental proliferativen diffusen diabetischen Glomerulosklerose (Abb. 1).
Abbildung 1: Histologische Schnitte der Nierenbiopsie. A) Periodic-Acid-Schiff-(PAS-)Färbung, 400-fache Vergrösserung: Proliferative Immunkomplex-Glomerulonephritis; B–E) Immunhistochemie, 400-fache Vergrösserung: Immunkomplexe mit Ablagerung von IgG (minimal) (B), IgM (stark) (C), C3c (moderat) (D) und C5b-9 (E); F) Transmissionselektronenmikroskopie, 4400-fache Vergrösserung: mesangiale und subepitheliale «humps».
Differentialdiagnostisch wurde neben einer Infektion auch an eine Kryoglobulinämie oder eine Autoimmunkrankheit als Ursache für die Glomerulonephritis gedacht, wobei diese weniger wahrscheinlich schienen. Im Verlauf musste aufgrund der sich rasch verschlechternden Nierenfunktion mit urämischen Symptomen eine Dialysetherapie begonnen werden.

Verlauf, Diagnose und Therapie

Zur weiteren Abklärung des Verdachts einer Endokarditis erfolgte eine transösophageale Echokardiographie, bei der sich fragliche Vegetationen im Bereich des Klappenersatzes zeigten. Mittels Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET-CT) konnte bei vermehrter metabolischer Aktivität um die Aortenklappenprothese die Diagnose einer Kultur-negativen Prothesenklappenendokarditis gestellt werden (1 Major-Duke-Kriterium: abnorme metabolische Aktivität im PET-CT; 3 Minor-Duke-Kriterien: Fieber, Prädisposition, Immunkomplex-Glomerulonephritis) [6].
Die empirische antibiotische Therapie erfolgte bei Implantation der Prothesenklappe vor >1 Jahr mit Co-Amoxicillin und Gentamicin intravenös. Gentamicin wurde trotz potentieller Nephrotoxizität im Sinne einer optimalen Therapie bei kritisch krankem Patienten mit bereits bestehender Dialysepflichtigkeit gewählt.
Zur Suche Kultur-negativer Endokarditiserreger wurden Serologien auf Coxiella burnetii, Bartonella henselae, Brucella spp., Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumophilia abgenommen. Tropheryma whipplei wurde mittels Histologie aus dem Duodenum und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im Blut gesucht. Die Resultate waren bis auf eine schwach positive Serologie auf Coxiella burnetii (IgG Phase I negativ, IgM Phase II 1,3 [Norm <0,8], IgG Phase II 36 IU/ml [Norm <20 IU/ml]) negativ. Bei möglicher beruflicher Exposition mit Coxiellen und fehlender Alternativdiagnose, inklusive nicht infektiöser Ursachen, wurde bei Verdacht auf eine Q-Fieber-Endokarditis die antibiotische Therapie auf Doxycyclin und Hydroxychloroquin umgestellt. Die Verlaufsserologien auf Coxiella burnetii nach drei Wochen zeigten keine Befunddynamik. Weiterhin waren lediglich die Immunglobulin-G-(IgG-)Phase-II-Antikörper diskret positiv bei negativen IgG-Phase-I-Antikörpern. Diese Konstellation passte nicht zu einer chronischen Q-Fieber-Infektion, die bei einer Endokarditis vorliegen würde. Zusätzlich war die erregerspezifische PCR im Blut auf Coxiella burnetii negativ. In der Zwischenzeit hatten sich stark erhöhte IgG-Antikörpertiter auf Bartonella henselae von 1:8192 (Norm <1:64) gezeigt. Passend zur Exposition (Kontakt mit Katzen) und Prädisposition (Klappenprothese) konnte die Diagnose einer Prothesenklappenendokarditis mit Bartonella henselae gestellt werden. Die antibiotische Therapie wurde auf Doxycyclin per os plus Gentamicin intravenös umgestellt entsprechend internationalen Empfehlungen [7]. Am interdisziplinären Endokarditis-Board wurde aufgrund der stabilen Klinik primär gegen eine notfallmässige Operation entschieden.
Im Verlauf konnte echokardiographisch eine Progression mit möglicher Abszedierung an der Aortenklappe gezeigt werden, zusätzlich fanden sich radiologisch septische Embolien in die Milz und zerebral (Abb. 2).
Abbildung 2: A) (18F)FDG-PET-CT-Aufnahme des Herzens (Axialschnitt) mit vermehrter Aktivität im Bereich der Aortenklappenprothese. B) Computertomogramm des Abdomens (Koronarschnitt) mit septischen Embolien in der Milz. C) Magnetresonanztomogramm des Neurokraniums (Axialschnitt) mit septischen zerebralen Embolien.
(18F)FDG-PET-CT: Positronenemissionstomographie-Computertomographie mit radioaktiv markierter 18F-Fluordesoxyglukose.
Daraufhin erfolgte der kardiochirurgische Aortenklappenersatz. Die bakterielle Breitspektrum-PCR der resezierten Aortenklappenprothese war positiv auf Bartonella henselae. Postoperativ musste der Patient reanimiert werden. Aufgrund der schlechten Prognose und bei erneut drohender Dialysepflichtigkeit (nach kurzzeitiger Erholung der Nierenfunktion) wurde auf ein palliatives Prozedere umgestellt. Der Patient verstarb kurze Zeit später.

Diskussion

Einleitung und Epidemiologie

Bartonella henselae ist ein global vorkommendes gramnegatives, fakultativ intrazelluläres Stäbchenbakterium. Das Reservoir sind Katzen, eine Übertragung auf den Menschen erfolgt durch einen Kratzer, Biss oder durch Katzenflöhe. Die häufigste klinische Manifestation ist die Katzenkratzkrankheit. Bei Immunsupprimierten kann eine bazilläre Angiomatose auftreten. Eine Endokarditis durch Bartonella spp. ist insgesamt eine seltene Erkrankung, der Erreger stellt nach Coxiella burnetii jedoch die zweithäufigste Ursache einer Kultur-negativen Endokarditis dar. Sechs verschiedene Bartonella spp. sind als Ursache einer Endokarditis beschrieben, wobei 95% der Fälle durch Bartonella henselae oder Bartonella quintana verursacht werden. Eine voroperierte Herzklappe ist ein Risikofaktor für eine Infektion mit Bartonella henselae [8].

Klinik

Die Symptome einer Endokarditis sind unspezifisch und der Verlauf ist häufig subakut. Neben einem neuen Herzgeräusch, Fieber, Schwäche oder Müdigkeit können im Verlauf unter anderem septische Embolien oder immunologische Phänomene klinisch apparent werden, wie im vorliegenden Fall. Bei einer Prothesenklappenendokarditis kommt es häufiger zu einem schweren Verlauf mit Notwendigkeit einer operativen Intervention [9].

Diagnose

Die weitere Abklärung einer anhand der Duke-Kriterien gesicherten Endokarditis mit negativen Blutkulturen ist herausfordernd, wobei die Anamnese erste Hinweise geben kann (vorgängige antibiotische Therapie, Exposition zu nicht routinemässig kultivierbarem Erreger). Neben einer verlängerten Inkubation von Blutkulturen oder dem Verwenden spezieller Kulturmedien in Abhängigkeit des epidemiologischen Verdachts sollten Serologien für Coxiella burnetii und Bartonella spp. veranlasst werden. In der Praxis werden aufgrund der Schwere der Erkrankung oft parallel zusätzlich seltenere Erreger (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumophilia, Brucella spp., Legionella pneumophila, Pilze) gesucht. Eine Diagnostik auf Tropheryma whipplei ist in einem weiteren Schritt empfohlen. Im Falle einer Operation sollte die resezierte Klappe mikrobiologisch (Kultur, PCR) und histologisch aufgearbeitet werden. Bei negativen Befunden sollten auch nicht infektiöse Ursachen einer Endokarditis bedacht werden (marantische Endokarditis bei Tumorleiden, systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipidsyndrom) [10].
Gemäss einem kürzlich erschienenen Update der modifizierten Duke-Kriterien gelten IgG-Antikörpertiter auf Bartonella henselae und Bartonella quintana >1:800 sowie der Nachweis von Bartonella spp. mittels PCR aus dem Blut neu als Major-Kriterien für eine Bartonellenendokarditis. Bei inkonklusiver Echokardiographie und klinischem Verdacht einer Prothesenklappenendokarditis ist ein PET-CT mit radioaktiv markierter 18F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG) indiziert [6].
Eine Glomerulonephritis kann in bis zu 26% der Fälle einer Endokarditis auftreten (Minor-Duke-Kritierium) [11]. Bartonella-assoziierte Glomerulonephritiden zeigen meistens eine Immunkomplex-Glomerulonephritis, die mehrheitlich mit einer extrakapillären Proliferation einhergeht (Abb. 1) [12]. Selten sieht man eine pauci-immune Glomerulonephritis mit positiven ANCA-Titern, eine ANCA-Vaskulitis imitierend wie in diesem Fall. Dabei sind in bis zu 50% PR3-spezifische ANCA, seltener MPO-spezifische ANCA, beschrieben [13, 14].

Therapie

Zur Behandlung der Bartonellenendokarditis wird eine duale Therapie mit Doxycyclin und Gentamicin für zwei Wochen mit anschliessender Monotherapie mit Doxycyclin empfohlen. Die Therapiedauer ist lang und in Abhängigkeit von Verlaufsserologien und des kardiochirurgischen Vorgehens interdisziplinär festzulegen, optimalerweise im Endokarditis-Board [7]. Die Therapie der Endokarditis-assoziierten Glomerulonephritis besteht aus der Behandlung der Infektion und benötigt in der Regel keine Immunsuppression.

Das Wichtigste für die Praxis

  • Bei Patientinnen und Patienten mit künstlicher Herzklappe und unklarem Entzündungszustand muss eine Kultur-negative Endokarditis differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Coxiella burnetii und Bartonella spp. gehören zu den häufigsten Erregern.
  • Die diagnostische Abklärung umfasst nebst einer guten Anamnese eine verlängerte Bebrütung von Blutkulturen und die Suche nach speziellen Erregern (Tab. 1), wobei die serologische Beurteilung herausfordernd sein kann. Nicht infektiöse Ursachen müssen bei negativen Befunden bedacht werden.
  • Die Diagnose einer Bartonellenendokarditis wird basierend auf den Duke-Kriterien gestellt. Ein IgG-Antikörpertiter >1:800 oder eine positive PCR aus dem Blut gehören neu zu den Major-Kriterien.
  • Eine Endokarditis ist in bis zu 25% der Fälle mit einer Glomerulonephritis assoziiert, die als Minor-Duke-Kriterium gilt und mittels Urinsediment gesucht werden soll.
Florian Köhn, dipl. Arzt Allgemeine Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin, Kantonsspital Baden, Baden
Florian Köhn
Klinik für Innere Medizin
Kantonsspital Baden AG
Im Ergel 1
CH-5404 Baden
florian.koehn[at]ksb.ch
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Verdankung
Ein Dank für die Bereitstellung der Radiologiebilder geht an Herrn Dr. med. Philippe Appenzeller (Radiologie, Kantonsspital Baden). Für die kritische Durchsicht des Manuskripts bedanken wir uns herzlich bei Frau Prof. Dr. med. Barbara Hasse (Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital Zürich).
Conflict of Interest Statement
AFi erhielt ein Vortragshonorar sowie Reisekostenunterstützung von Fresenius Medical Care. LBM, FK, HH, HRR, AFr und LM haben deklariert, keine potentiellen Interessenskonflikte zu haben.